Ligando canceroso e immunosoppressivo ha
attività analgesica
DIANE RICHMOND
NOTE
E NOTIZIE - Anno XV – 17 giugno 2017.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Il ligando 1
dell’apoptosi (PD-L1, da programmed cell death) è tipicamente
prodotto dalle cellule cancerose e agisce sopprimendo l’immunità attraverso il
legame al recettore PD-1 espresso sulle cellule T. Vari studi hanno dimostrato
che PD-L1 e il suo recettore PD-1 hanno un ruolo nella regolazione della fisiologia neuronica e del dolore, ma non è chiaro il modo in cui
si esercitano queste funzioni di regolazione.
Uno studio di Gang Chen e colleghi ha ottenuto
risultati significativi, analizzando questo problema nel melanoma e nelle cellule nervose del ganglio della radice dorsale.
(Chen G., et al. PD-L1 inhibits acute and chronic pain by suppressing nociceptive neuron activity via PD-1. Nature Neuroscience - Epub ahead of print doi:10.1038/nn.4571, 2017).
La provenienza
degli autori è la seguente: Department of Anesthesiology, Duke University
Medical Center, Durham, North Carolina (USA); Key Laboratory of
Neurodegeneration of Jiangsu and Ministry of Education, Nantong University,
Nantong, Jiangsu (Cina); Department of Physiology,
College of Medicine, Gachon University, Incheon,
Republic of Korea (Corea); Institute of Neurobioloogy, Fudan University,
Shanghai (Cina); Department of Neurobiology, Duke
University Medical Center, Durham, North Carolina (USA).
Un’introduzione a PD-L1 esulerebbe dai limiti di
questa recensione, anche perché gli studi oncologici stanno fornendo una
varietà di dati difficile da sintetizzare; tuttavia, qui di seguito si
propongono alcuni elementi che si spera possano essere di aiuto per il lettore
non specialista.
Il recettore PD-1 e i suoi ligandi, PD-L1 e PD-L2
sono noti per la loro significativa partecipazione alla regolazione delle
cellule T. Studi recenti suggeriscono che l’espressione di PD-L1 nelle
neoplasie maligne contribuisce alla costituzione di un microambiente
immunosoppressivo e alla compromissione della risposta immune antitumorale. Farmaci
diretti su questa via sono già stati verificati in sessioni di sperimentazione
clinica contro varie entità tumorali con risultati molto promettenti.
Recentemente è stata studiata, in uno studio condotto da Müller T. e colleghi,
l’espressione di PD-L1 e PD-L2 nei carcinomi a cellule squamose della testa e
del collo, in quanto mancavano dati al riguardo: se PD-L2 è risultato
scarsamente rilevante, l’espressione di PD-L1 è comune e costituisce un significativo
e forte biomarker. Inoltre, è stato
riscontrato uno stretto rapporto fra il tempo complessivo di sopravvivenza e l’espressione di PD-L1, che
può costituire anche un affidabile fattore di stima prognostica[1]. Un
risultato parziale proposto dall’American
Association for Cancer Research, senza indicazione di autori (Cancer Discov. May 26,
2017), indica che il blocco di PD-1/PD-L1 aumenta la fagocitosi TAM di
cellule tumorali estendendo la sopravvivenza di topi affetti da modelli
sperimentali di malattie oncologiche.
Il ruolo nella regolazione della fisiologia
neuronica e dell’elaborazione nocicettiva del recettore PD-1 e del ligando PD-L1
è stato studiato da Gang Chen e colleghi nel melanoma e nel tessuto nervoso
normale, incluso il ganglio della radice spinale dorsale (DRG, da dorsal root ganglion). È risultato che sia le cellule del tumore
maligno cutaneo, sia quelle nervose normali del DRG, producono la molecola PD-L1,
che può potentemente inibire tanto il
dolore acuto quanto quello cronico.
I ricercatori hanno verificato sperimentalmente che
l’iniezione intraplantare di PD-L1 determinava
analgesia in topi a genotipo naturale, mediante il legame con il recettore
PD-1. La neutralizzazione di PD-L1 o il blocco del recettore PD-1 inducevano,
al contrario, allodinia meccanica.
Sono stati studiati i topi geneticamente difettivi, ossia mancanti di Pd1 (Pdcd1),
e si è notato che l’assenza del recettore causava una significativa
ipersensibilità termica e meccanica.
Gang Chen e colleghi hanno poi analizzato gli eventi
molecolari susseguenti al legame di PD-L1 a PD-1 nei neuroni nocicettivi
gangliari DRG: l’attivazione del recettore prodotta dal ligando induceva la fosforilazione della tirosina fosfatasi SHP-1, inibiva i canali del Na+ e causava iper-polarizzazione attraverso l’attivazione dei canali TREK2 K+.
La verifica sperimentale sui neuroni nocicettivi
umani di DRG ha fornito una conferma di assoluta importanza: PD-L1 sopprimeva
potentemente l’eccitabilità di queste cellule nervose dolorifiche.
Un ultimo dato veramente degno di menzione emerso da
questo lavoro, riguarda l’effetto del blocco di PD-L1 o PD-1 in topi affetti da
melanoma: si generavano intensi dolori
spontanei e allodinia.
In sintesi, lo studio di Chen e colleghi identifica
un ruolo mai riconosciuto in precedenza di PD-L1 quale inibitore endogeno del dolore (analgesico fisiologico) e neuromodulatore.
L’autrice della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE
E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
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